1492-94 годы стали поворотным периодом в мировой истории, в истории Италии и истории Венеции. Открытие в 1492 г. Нового Света вскоре отразится на экономике всех государств мира. В 1494 г. французский король Карл VIII вторгся в Италию, положив начало долгой череде военных конфликтов, в результате которых Италия, бывшая прежде активным субъектом европейской политики, превратилась в пассивный объект, в театр военных действий, где сталкивались такие мощные национальные державы, как Испания и Франция. Испания, одержав верх, навязала свою опеку целому ряду мелких итальянских государств. Только Венеции по-прежнему удается сохранять свою независимость.

«Пожалуй, никогда еще вниманию человечества не предлагали столь удивительный пример исторической несообразности, какой явила нам Венеция конца XV — начала XVI в. Эта держава, в сущности такая же, как и прочие современные ей государства, упорно стремится идти против времени и отчаянно изо всех сил пытается сохранить безвозвратно уходящее прошлое. Она выигрывает в борьбе, казавшейся изначально безнадежной, и продолжает свое вневременное существование вплоть до конца XVIII столетия» (Р. Рошно).Вторжение Карла VIII в Италию и его победоносное шествие до самого Неаполя, более всего напоминавшее военный парад, напрямую Республику не затронули. Как пишет в 1494 г. Филипп де Комин, венецианцы были скорее склонны «помогать» его суверену, нежели «препятствовать» ему. Действительно, Венеция старается сохранить нейтралитет, опасаясь в случае, если крестовый поход, задуманный французским королем, окончится неудачей, утратить свои позиции на Средиземном море, но еще более страшась, что в случае военных успехов этого короля на континенте она приобретет чересчур могущественного соседа: «опасно заключать союз со столь великим монархом, - пишет Доменико Малипьеро, - ибо при нашей поддержке как бы он не стал нашим соседом».Таким образом, в 1495 г. Республика, повинуясь логике событий, примыкает к сложившейся антифранцузской коалиции. В битве при Форново союзные войска, большую часть которых составляли венецианцы, одержали победу, однако препятствовать возвращению войск неприятеля во Францию они не намеревались. Пользуясь ситуацией, венецианцы захватывают Бриндизи, Трани и Отранто. Заключив союз с восставшими пизанцами, они помогают им обороняться от Флоренции, соперничество которой на Средиземном море становится для Республики опасным. Сражения продолжаются до 1498 г., однако, без особых результатов.

Людовик XII, преемник Карла VIII, также стремится ввязаться в итальянскую авантюру с ним Республика в апреле 1499 г. подписывает Блуаский договор. В случае победы король Франции оставляет за собой давно желанное герцогство Миланское, а венецианцам обещает Кремону и территории, расположенные к востоку от реки Адды до ее слияния с По. В сентябре Республика захватывает Кремону и извещает весь мир о своей победе, укрепляя тем самым свою «репутацию». В этом акте в полной мере проявилась страсть, которую Макиавелли называл «страстью к господству». В самом деле, воспользовавшись падением Чезаре Борджиа, случившимся вскоре после смерти его отца, папы Александра VI, венецианцы, не теряя времени, берут ряд городов в Романье: Фаэнцу, Римини и Фано.За отказ пропустить через свои территории Максимилиана Австрийского, направлявшегося в Рим на коронацию, венецианцам пришлось вступить в вооруженный конфликт с империей. Вскоре они захватывают Горицию и Триест и ухитряются сохранить их за собой даже при подписании в июне 1508 г. мирного соглашения. Никогда еще Терраферма Республики не была такой обширной!

Преемник Александра VI на престоле Святого Петра - Юлий II, прозванный «грозным», с одной стороны, требует от Венеции возвращения Романьи как территории, принадлежащей Церкви, а с другой - желает урезать притязания государства в отношении венецианского духовенства (речь идет о десятине и назначении епископов). 10 декабря 1508 г. Франция, германский император, Испания, Флоренция и Феррара заключают союз, получивший название Камбрейской лиги (в марте 1509 г. к ней присоединился Юлий II). Целью его становится расчленение венецианских владений на материке. Узнав об этом, дож Леонардо Лоредан, выступая перед Большим советом, заявляет, что в случае поражения «мы потеряем прекрасное государство, а значит, и Большой совет, и весь наш свободный город, и призывает граждан к единению.27 апреля 1509 г. Юлий II подвергает Республику интердикту, однако власти запрещают публиковать папский документ на всех подчиненных им территориях.14 мая 1509 г. из-за распрей между двумя кондотьерами, поставленными во главе войска, венецианцы терпят сокрушительное поражение при Аньяделло. Когда известие об этом дошло до Венеции, «все, - по словам Санудо, - застыли словно мертвые и погрузились в великую печаль» «все рыдали, площадь Сан-Марко опустела, главы Коллегии места себе не находили, но более всех печалился наш дож убитый горем, он сидел молча, и можно было подумать, что он умер». «Венеция залилась слезами и погрузилась в отчаяние», - будет сказано в одной из французских песен, где упоминается о бедах Светлейшей, куда после разгрома хлынули толпы беженцев.